К проблеме злокачественного нейролептического синдрома

В.П.Волков

* Областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. М.П. Литвинова, Тверь

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – это сравнительно редкое, но витально опасное осложнение [1, 6, 8, 15], вызванное приемом различных психотропных препаратов [1, 4, 15], среди которых главная роль принадлежит нейролептикам [3, 4, 6, 7].

ЗНС наблюдается не только в психиатрической практике. Он может встречаться у больных с любой патологией, а также у здоровых лиц в случаях назначения им антипсихотиков [3, 20].

В связи с широким применением нейролептиков в психиатрии, а также учащением использования их в общесоматической медицине [26], полноценная информация о ЗНС, его клинических проявлениях, методах ранней диагностики и эффективного лечения является актуальной не только для психиатров, но и для врачей других специальностей [15, 26]. Более того, весь медицинский персонал, участвующий в психофармакологической терапии, должен быть знаком с ранними симптомами ЗНС [9].

ЗНС может развиваться при использовании нейролептиков разнообразной химической структуры вне зависимости от дозировок и сроков лечения [3-8, 13, 15, 16 20-22, 30, 31].

Факторами риска развития ЗНС служат, по мнению ряда авторов, органическая недостаточность ЦНС [4, 7, 8, 11, 13, 20-22, 30], гиперергический фон с нейровегетативными и аллергическими реакциями [8], общее обезвоживание и физическое истощение организма [4, 7, 11, 13, 15, 16, 20-22, 30, 31], дисфункция щитовидной железы [7], а также повышение температуры и влажности внешней среды [11, 13, 16, 20, 21]. Серьёзное значение придаётся и таким факторам, как наличие в анамнезе кататонии, эпизодов ЗНС или других побочных эффектов нейролептической терапии, мужской пол и сравнительно молодой возраст – от 20 до 40 лет [7, 11, 16, 20-22, 30, 31].

Клинические проявления ЗНС характеризуются гипертермией центрального генеза и другими вегето-соматическими нарушениями, экстрапирамидной симптоматикой, тяжелой психопатологической картиной с помрачением сознания и кататонией, а также патологическими сдвигами гомеостаза [3, 4, 7, 8, 11, 13, 22, 31].

В целом, клиника ЗНС крайне полиморфна, его симптомы варьируют в широких пределах у разных пациентов [13, 22]. . Поэтому диагностика ЗНС бывает трудной даже для опытных специалистов [22]. Диагноз ЗНС ставится методом исключения других заболеваний, которые могут привести к аналогичной клинической картине [1, 6, 8, 22, 30].

Различным аспектам проблемы ЗНС посвящена обширная литература, но большинство публикаций, особенно зарубежных, основано на единичных наблюдениях или небольшом их числе [8, 11, 30, 31]. Вместе с тем, высказывается мнение [12], что каждый случай ЗНС должен быть опубликован или размещен в Интернете на соответствующих сайтах.

Цель настоящей работы – на сравнительно большом материале дать характеристику основных клинических проявлений ЗНС, проследить их частоту и выделить наиболее информативные из них для постановки диагноза.

Материал и методы исследования

Нами изучены и статистически проанализированы архивные истории болезни ОКПБ №1 (г. Тверь) за 36 лет (1975-2010 гг.), касающиеся благополучно закончившихся приступов ЗНС (выборочно) и его смертельных исходов (полностью). В собранном материале оказалось 39 наблюдение. Кроме того, использованы данные литературы, в том числе и зарубежной, за различные годы - 17 источников [8, 10, 14, 15, 17-19, 23-25, 27-30, 32-34]. В целом в нашем распоряжении оказалось 89 наблюдений ЗНС: мужчин - 44, женщин - 45; возраст больных от 12 лет до 81 года. При этом 57,3% пациентов были моложе 40 лет. Для обработки данных применялся пакет прикладных программ “Statistica 6.0” (“Statsoft Inc.”, USA, 1999).

Результаты и обсуждение

На нашем материале ЗНС осложнял терапию различными антипсихотиками, как классическими, так и атипическими. Чаще всего это наиболее распространенные в клинической практике препараты: галоперидол, аминазин, трифтазин, тизерцин, мажептил. Реже фигурировали азалептин (клозапин), оланзапин, модитен-депо, френолон, триседил, клопиксол-акуфаз, сонапакс. В единичных случаях больные получали этаперазин, имап, сероквель, неулептил, анафранил, хлорпротиксен эглонил.

После применения одного препарата ЗНС развился у 56,5% пациентов, двух – у 14,1%, трёх – у 9,4%, четырёх и более препаратов – у 20,0%. При этом 15,3% больных получали препараты пролонгированного действия (модитен-депо, имап, клопиксол- акуфаз и др.). Часто появление ЗНС было обусловлено сочетанием галоперидола с аминазином, трифтазином, тизерцином и мажептилом, а также аминазина с трифтазином, мажептилом и тизерцином.

В 47 случаях (52,8%) антипсихотическая терапия осложнилась проявлениями ЗНС в течение месяца от начала лечения, причём в 39 из них (43,8% всех наблюдений) – в первые 2 недели. У 4 пациентов (4,5%) ЗНС развился после приёма нейролептиков более 90 дней.

Анализ полученных данных, касающихся факторов риска развития ЗНС, показывает важность анамнестических сведений при диагностике этой патологии. Так, более чем в половине случаев в анамнезе наблюдались разнообразные проявления побочного действия антипсихотиков; у части больных в прошлом прослеживались отдельные признаки ЗНС и эпизоды кататонии; у некоторых был отягчённый аллергологический анамнез. В качестве фактора риска ЗНС в изученном материале фигурируют также органическая недостаточность ЦНС и дистиреоз.

Обычно при ЗНС рано появляются различные экстрапирамидные неврологические эффекты: акинеторигидный синдром с мышечной ригидностью, скованностью, гипокинезией, дизартрией, амимией; акатизия, тремор, дис- и гиперкинетические расстройства; гиперсаливация, сальность лица; нарушения глотания; расстройства мочеиспускания  [1, 5, 6, 8, 13, 16, 20-22, 30, 31]. В представленном материале также наблюдалась разнообразная экстрапирамидная симптоматика (таблица 1).

Таблица 1. Клинические симптомы ЗНС.

Симптом

Частота (%)

Экстрапирамидные знаки

мышечная ригидность

скованность

заторможенность

амимия

дизартрия

тремор

нейролепсия

сальность лица

дизурия

дисфагия

87,5%± 6,9%

70,6%±10,8%

58,8%±11,7%

51,5%±11,9%

48,5%±11,9%

42,9%±11,6%

41,6%±12,5%

36,8%±11,5%

27,3%± 9,3%

16,2%± 8,7%

Вегето-соматические сдвиги

тахикардия

лабильность АД

тахипноэ

инверсия температурной кривой

артериальная гипертензия

потливость

пульс-температурная диссоциация

бледность кожи

95,8%± 4,6%

68,1%±13,3%

67,3%±12,4%

52,6%±15,9%

48,5%±12,1%

46,9%±14,0%

43,6%±15,6%

25,0%±10,3%

Психические нарушения

кататонический синдром

- смена аффекта

аментивноподобный синдром

74,4%± 9,7%

36,4%±14,2%

35,9%±10,0%

Значительное место в клинической картине ЗНС занимают вегето-соматические расстройства [1, 3, 5, 8, 11, 13, 16, 20, 22, 31]. Главное из них  - лихорадка центрального генеза [13, 20, 22, 31], отличающаяся неправильным типом, часто с инверсией температурной кривой (утренняя температура выше вечерней), имеющая субфебрильный или гиперпиретический характер [1, 8, 13, 16, 20]. Отмечаются также бледность, вначале потливость, а затем, по мере обезвоживания организма, сухость кожных покровов, нестабильность АД, тахикардия (нередко с пульс-температурной диссоциацией, при которой выраженность тахикардии не соответствует уровню лихорадки)  [1, 8, 16, 20, 30]. Результаты наших наблюдений, показывающие частоту симптомов той или иной вегето-соматической патологии, представлены в таблице 1.

Изменения психического состояния больных – одно из ранних и очень частых проявлений ЗНС [1, 8, 13, 22, 31]. Ведущим психопатологическим синдромом при ЗНС является кататония, проявляющаяся в обездвиженности, мутизме, негативизме, импульсивности, двигательных и речевых стереотипиях, каталепсии [3, 5, 6, 8, 13, 16, 22, 31]. Кататоническая симптоматика, выраженность которой в процессе развития ЗНС нарастает, перекрывает экстрапирамидные нарушения и доминирует в психическом статусе больных [6, 8]. Существенным признаком тяжелого течения ЗНС служит наличие сменяющих друг друга синдромов нарушенного сознания как эндо-, так и экзогенного характера – онейроид, аменция, гиперсомния, сопор, кома [1, 3, 8, 13, 20].

Наш контингент больных не явился исключением (таблица 1). Обращало на себя внимание, что почти у каждого пятого больного (18% случаев) развитие ЗНС совпадало с резким усилением психопатологической симптоматики основного заболевания по типу экстрапирамидно-психотического обострения со сменой аффекта. Подобный феномен известен в качестве побочного эффекта нейролептиков [6, 8].

Характер патологических сдвигов гомеостаза при ФК отражают изменения лабораторных показателей. Так, в анализе крови отмечено ускорение СОЭ, умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения [4, 8, 13, 20, 22, 30, 31]. Повышен лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), являющийся интегральным маркером выраженности эндотоксикоза [8]. В моче определяется белок, увеличивается число лейкоцитов, появляются эритроциты и цилиндры [8].

Изменяются биохимические показатели крови. Наблюдается снижение общего белка за счёт альбуминов, повышение уровня прямого билирубина, креатинина и мочевины, а также трансаминаз (АСТ и АЛТ) и креатинфосфокиназы [1, 3, 4, 8, 13, 15, 20, 22, 30, 31], что нередко приводит к синдрому полиорганной недостаточности, крайне неблагоприятному для прогноза [8, 13].

В отношении лабораторных показателей, отражающих нарушения гомеостаза, наши данные, в целом, совпадают с имеющимися в литературе (таблица 2). ЛИИ, как правило, был повышен и равнялся, в среднем, 2,49±1,59 что статистически достоверно (р<0,01) превышает нормальное значение, равное 1,0±0,6 [8]. Протеинурия достигала обычно уровня 0,033-0,165‰, цилиндры были гиалиновые и зернистые.

Таблица 2. Лабораторные тесты при ЗНС

Лабораторный тест

Частота (%)

Общий анализ крови

лейкоцитоз

нейтрофилёз

лимфопения

ускорение СОЭ

77,0%±10,6%

88,9%± 9,4%

59,5%±15,1%

73,8%±13,6%

Биохимия и электролиты крови

гипопротеинемия

гипергликемия

гиперкреатинемия

подъём уровня мочевины

гипербилирубинемия

подъём уровня АСТ

подъём уровня АЛТ

подъём уровня КФК

гипокальциемия

гипохлоремия

21,4%±21,%

60,6%±17,0%

60,0%±19,6%

31,3%±23,2%

12,5%±13,5%

59,3%±18,5%

55,6%±18,7%

74,4%±13,7%

25,0%±25,0%

40,0%±25,3%

Общий анализ мочи

протеинурия

лейкоцитурия

гематурия

цилиндрури

72,2%±15,1%

72,4%±16,6%

48,3%±18,2%

35,5%±16,8%

Особо следует отметить нередкое появление достаточно выраженной гипергликемии (в среднем, 7,1±0,5 ммоль/л), чаще стойкой, реже преходящей. Так, из 33 больных, у которых проводилось исследование сахара крови, повышение его уровня выявлено у 20, что составляет 60,6%. Это наводило лечащих врачей на мысль о наличии у больных сахарного диабета, следствием чего зачастую были последующие излишние диагностические и терапевтические действия. По-видимому, нарушения углеводного обмена, так же, как и температурная реакция, имеют центральный генез и обусловлены поражением гипоталамуса. Описания в литературе подобного феномена при ЗНС нам не встретилось.

Значительный интерес для диагностики представляет также такой почти специфический для ЗНС лабораторный тест, как повышение уровня в сыворотке крови креатинфосфокиназы (КФК) [8, 15, 30], что связано с развивающимся рабдомиолизом при выраженной эсктрапирамидной мышечной ригидности [11, 13, 15, 16, 20-22]. На нашем материале содержание фермента было резко повышено у 29 из 39 обследованных больных (74,4%). К сожалению, все эти наблюдения почерпнуты из иностранной литературы. В изученных отечественных публикациях таких сведений нет. Не проводилось исследование КФК и у контингента собственных больных, что, конечно же, значительно сужает возможности диагностики ЗНС.

У больных ЗНС достаточно часто отмечаются соматические осложнения в виде пневмоний, сепсиса, почечной недостаточности, инфаркта миокарда, легочной эмболии, ДВС-синдрома [3, 8, 11, 13, 15, 16, 20, 21, 31]. Они нередко являются непосредственными причинами смерти при ЗНС. Наиболее серьёзным и витально опасным патологическим процессом, включающимся в клиническую картину ЗНС и существенно осложняющим его течение, является так называемая «генерализованная аллергическая реакция» (ГАР), характеризующаяся появлением тяжелого буллёзного дерматита [2, 8].

Большинство указанных осложнений прослеживалось и на нашем материале. Так, летальный исход наступил в 32 случаях (36,0%). При этом наблюдались следующие причины смерти: мозговая кома в связи с отеком и дислокацией головного мозга – 19 (59,3%), поражения кожи и пневмония – по 4 (12,5%), острый инфаркт миокарда и сердечная недостаточность вследствие миокардиодистрофии – по 2 (6,3%), сепсис – 1 (3,1%).

Заключение

Анализ собственного материала и данных литературы демонстрирует достаточно четко очерченную клиническую картину ЗНС. Следует полагать, что дальнейшее накопление информации об указанной ятрогенной патологии, а также более широкое ознакомление с ней медицинских работников позволят улучшить своевременную диагностику и эффективность лечения этого серьезного осложнения антипсихотической терапии.

Литература

  1. Виленский БС. Злокачественный нейролептический синдром. Неврол журн; 2003; 8 (4): 4-6.
  2. Волков ВП. Кожные осложнения фенотиазиновой терапии (обзор литературы). Психиат. и психофармакотер. 2010; 12(3): 33-7.
  3. Голубев ВЛ. Нейролептические синдромы. Неврол журн 2000; 5 (4): 4-8.
  4. Джонс ПБ, Бакли ПФ. Шизофрения: Клин. Руководство / Пер. с англ. М 2008: 192.
  5. Захарова НМ, Кекелидзе ЗИ. Кататонический синдром при критических состояниях у больных шизофренией. Медицина неотложных состояний 2006; 6 (7) – http:/urgent.mif-ua.com
  6. Малин ДИ, Козырев ВН, Недува АА, Равилов РС. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии. Соц и клинич психиатр 1997; 7 (1): 76-80.
  7. Федорова НВ, Ветохина ТН. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов / Учебно-методическое пособие. М 2006 – URL: http//www.neuroleptic.ru
  8. Цыганков БД. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М 1997: 232.
  9. Ayd FJ. Reintroducing antipsychotics in NMS patients. Int Drug Ther Newsletter 1999; 34: 29-30.
  10. Benjelloun G, Jehel L, Abgrall G, et al. [Acute catatonic syndrome after neuroleptic malignant syndrome] L'Encéphale 2005; 31(6 Pt1):705-9.
  11. Benzer T. Neuroleptic Malignant Syndrome. eMedicine 2010 - URL: medscape.com/816018-overview
  12. Bhanushali MJ, Tuite PJ. The evaluation and management of patients with neuroleptic malignant syndrome. Neurol Clin 2004; 22(2): 389-411.
  13. Bottoni TN. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Brief Review. Hospital Physician March 2002: 58-63 – URL: www.turner-white.com
  14. Chakrabarti S, Sharma D, Singh G. Neurological Sequelae of Neuroleptic Malignant Syndrome. Hong Kong J Psychiatry 2001; 11(3): 18-20.
  15. Chandran GJ, Mikler JR, Keegan Dl. Neuroleptic malignant syndrome: case report and discussion. CMAJ 2003; 169(5): 439-42.
  16. Draper R. Neuroleptic malignant syndrome. 2009 – URL: www.patient.co.uk/showdoc/
  17. Gajwani P, Franco-Bronson KN. A 56-year-old male with fever and rigidity. Hospital Physician 2001; 37(4): 60-2, 84.
  18. Ghani SO, Ahmed W, Marco LA. Neuroleptic Malignant Syndrome and Severe Thrombocytopenia: Case Report and Literature Review. Ann Clin Psychiatry, 2000; 12(1): 51-4.
  19. Ghaziuddin N, Alkhouri I, Champine D et al. ECT treatment of malignant catatonia/NMS in an adolescent: a useful lesson in delayed diagnosis and treatment. J ECT 2002; 18(2): 95-8.
  20. Gupta S, Nihalani ND. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Primary Care Perspective. J Clin Psychiatry 2004; 6(5): 191-4.
  21. Hall RCW, Hall RCW, Chapman M. Neuroleptic Malignant Syndrome in the Elderly. Diagnostic Criteria, Incidence, Risk Factors, Pathophysiology, and Treatment. Clin Geriatrics 2006; 14(5): 39-46.
  22. Hammergren DJ. Neuroleptic malignant syndrome: an online resource for healthcare providers. The university of Arizona 2006: 61.
  23. Kasantikul D, Kanchanatawan D. Neuroleptic malignant syndrome: a review and report of six cases. J Med Ass Thailand 2006; 89(12): 2155-60.
  24. Khan HM, Syed NA, Sheerani M, et al. Neuroleptic malignant syndrome: need for early diagnosis and therapy. J Ayub Med Coll Abbottabad 2006; 18(1): 17-21.
  25. Mishra B, Mishra B, Sahoo S, et al. Atypicality in presentation of neuroleptic malignant syndrome caused by olanzapine. Ind J Med Sci 2007; 61(10): 570-3.
  26. Murak E. [Neuroleptic malignant syndrome]. Psychiatr Pol 1995; 29(3): 349-58.
  27. Patel AL, Shaikh WA, Khobragade AK, et al. Electroconvulsive Therapy in Drug Resistant Neuroleptic Malignant Syndrome. JAPI 2008; 56: 49-50.
  28. Sanmaneechai O, Likasitwattanakul S. Neuroleptic malignant syndrome: a report of 2 cases. Chiang Mai Med Bull 2005; 44(2): 73-8.
  29. Storm C, Gebker R, Krüger A, et al. A rare case of neuroleptic malignant syndrome presenting with serious hyperthermia treated with a non-invasive cooling device: a case report. J Med Case Reports 2009, 3:6170.
  30. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 2007; 164(6): 870-6.
  31. Tonkonogy J., Sholevar DP. Neuroleptic Malignant Syndrome. eMedicine 2010 - URL: medscape.com/article/288482-overview
  32. Wee JCP, Wong E, Annathurai А. A case of risperidone-associated neuroleptic malignant syndrome in a patient receiving long-term haloperidol treatment. Hong Kong J Emerg Med 2010;17: 285-8.
  33. Yacoub A., Francis A. Neuroleptic malignant syndrome induced by atypical neuroleptics and responsive to Lorazepam // Neuropsychiatr. Dis Treat 2006; 2(2): 235–40.
  34. Yanagawa Y, Miyazaki M. [Case with difficulty in differentiation between transient neuroleptic malignant syndrome and catatonia after neuroleptic analgesia]. Masui 2010; 59(2): 235-7